Тестостерон пропионат — общие сведения и побочные эффекты препарата

Тестостерон – гормон, вырабатываемый в яичках, а, точнее, в клетках Лейдига. При этом в клетках Сертоли, опять же, являющихся частью яичек, осуществляется процесс образования спермы. Благодаря слаженной работе этих структур обеспечена нормальная сексуальная и репродуктивная функции мужчины.

Контролируется образование тестостерона гипофизом – небольшим органом, размеры которого аналогичны размеру горошины. За выработку тестостерона ответственен лютеинизирующий гормон (ЛГ).

Важность тестостерона для организма мужчины

Уже на седьмой неделе развития у эмбриона мужского пола формируются семенники – половые железы. Спустя две недели они начинают производить тестостерон. Когда наступает переходный период, в организме уровень тестостерона резко повышается. Именно благодаря этому мальчик постепенно становится мужчиной. Под действием этого гормона происходит активное развитие мужских половых органов и появление вторичных половых признаков, для которых характерно оволосение лобковой области, тела и лица.

Благодаря тестостерону инициируется образование белка в разных тканях – прежде всего, в мышечных. Чем больше этого гормона, тем активнее они развиваются и тем сильнее становятся. Сложно в этом случае не вспомнить спортсменов, принимающих для развития мускулатуры анаболики.

Также тестостерон оказывает влияние на нормальное распределение жира в организме, формирование и созревание костной ткани (именно он ответственный за своевременное закрытие зоны роста костей). Работа сальных желез регулируется количеством гормона, а еще он способствует утолщению голосовых связок на этапе полового созревания, что выражается в появлении низкого тембра. В общем, тестостерон оказывает прямое воздействие на то, какую внешность и голос «получает» мужчина.

На этом перечисление важных функций тестостерона не заканчивается. Он оказывает действие практически на все системы организма, включая:

• Сердечно-сосудистую. Замедляет процессы атеросклероза, уменьшает проявления ишемической болезни сердца, предотвращает развитие сердечной гипертрофии, активизирует расширение коронарных сосудов.
• Центральную нервную. Влияет на способность ориентироваться в пространстве, память, внимание, скорость мышления, настроение (при повышенном уровне провоцирует агрессивность, при пониженном – подавленность). Оказывает антидепрессивное воздействие.
• Мочевыделительную. От него во многом зависит состояние предстательной железы.
• Кроветворную. Оказывает влияние на созревание в костном мозге эритроцитов.
• И чуть ли не первоочередной функцией тестостерона является появление и поддержание половой активности. За счет того, что он стимулирует определенные зоны головного мозга, происходит возникновение полового влечения (не только у мужчин, но и у женщин).

Также тестостерон обеспечивает нормальную эрекцию. Проверено, что под его влиянием расслабляются кавернозные тела, сосуды полового члена хорошо наполняются кровью.

НА ЧТО ВЛИЯЕТ ТЕСТОСТЕРОН?

• Конечно же, в первую очередь на полноценное развитие мужской половой системы – развитие пениса и яичек.
• Обеспечивает выработку спермы, формирование сперматозоидов, обеспечивает фертильность мужчины (способность к зачатию)
• Воздействует на либидо (тот самый инстинкт, который отвечает за влечение и страсть в мужском организме), и соответственно, влияет на половое поведение, половую активность мужчины.
• Развитие вторичных половых признаков у мужчин, такие как рост бороды и усов, рост волос на груди, животе и т.д. также происходит под влиянием тестостерона.
• Тестостерон регулирует фосфорно-азотистый обмен в организме.
• Играет большую роль в обеспечении плотности костей.
• Влияет на темп формирования мышечной ткани.
• Формирует поведение.

Очевидно, что тестостерон очень важен не только для физиологического функционирования организма, но и психологического состояния мужчины. А кроме того, он обуславливает поведение мужчины (в том числе степень агрессии, работоспособность и пр.).

Расскажу пример из практики, который очень наглядно демонстрирует, как влияют на мужчину скачки тестостерона. Один мой пациент, незадолго да нашего с ним знакомства, сдал анализы на гормоны. Получив результаты и увидев, что тестостерон находится на нижней границе нормы, решил исправить ситуацию самостоятельно. Человек умный, образованный – почитал в интернете, подумал – купил и использовал препарат, который раньше продавался в аптеке без рецепта. Примерно через сутки почувствовал резкое ухудшение самочувствия. У него начались приступы потливости, озноба, вялость, полная апатия к жизни, которая сменялась периодическими вспышками агрессии, повышенной возбудимостью. Надо отметить, что некоторые инъекционные препараты тестостерона создают в мышечной ткани депо и высвобождаются постепенно в течение нескольких месяцев. В течение трех месяцев мой будущий пациент с трудом мог работать. Делая укол, он хотел с улучшить эректильную функцию, поднять жизненный тонус и попутно побороться с лишним весом. А в итоге на три месяца он вогнал себя в ужасное состояние.

Поэтому важно понимать, что шутки с гормонами плохи.

При нормальном уровне тестостерона мужчина, безусловно, чувствует себя хорошо. Что такое нормальный уровень? Средним показателем нормы тестостерона для мужчины является 12-33 нмоль/л (345 – 950 нг/дл).

Признаки нехватки тестостерона

Значение тестостерона невозможно приуменьшить. Он влияет на состояние организма, а потому его нехватка способна приводить к крайне неблагоприятным последствиям. Заподозрить дефицит гормона можно по следующим симптомам:

• ухудшение внимания, снижение его концентрации;
• уменьшение или исчезновение либидо;
• проблемы с эрекцией;
• повышенная утомляемость;
• уменьшение силы, сокращение мышечной массы;
• уменьшение размеров предстательной железы и яичек (приобретают мягкую консистенцию);
• приливы тепла;
• пониженный уровень эритроцитов, провоцирующий анемию;
• хрупкость костей (остеопороз);
• бесплодие, вызванное сокращением количества сперматозоидов.

Также уменьшение концентрации тестостерона влияет на психоэмоциональное состояние мужчины, приводя к подавленному настроению, хандре, депрессии.

На прошедшем недавно конгрессе Американской школы кардиологов (American College of cardiology) обсуждались исследования по применению тестостерона для лечения возрастного андрогенного дефицита (ВАД).

Тестостеро́н — мужской половой гормон. Секретируется клетками Лейдига семенников у мужчин, в небольших количествах яичниками у женщин и корой надпочечников, как у мужчин, так и у женщин. Тестостерон у мужчин отвечает за вирилизацию и либидо, развитие мышечной массы. Также тестостерон уменьшает количество жировой ткани, увеличивает чувствительность клеток к инсулину и положительно влияет на липидный обмен.

В настоящее время заместительная терапия препаратами тестостерона используется при гипофункции яичек и связанных с этими нарушениями (половом недоразвитии, функциональных нарушениях в половой сфере у подростков, при первичном евнухоидизме и гипогонадизме), а также при нарушениях функции гипофиза, приводящих к гипогонадизму. Кроме этого тестостерон используется у мужчин, страдающих бесплодием, для улучшения выработки сперматозойдов. Тестостерон также используют некоторые спортсмены для набора мышечной массы и силы.

В последние десятилетия появился интерес к возможности применения препаратов тестотерона для лечения возрастного андрогенного дефицита (ВАД)

.
ВАД
сопровождается появлением у мужчин различных психоэмоциональных, вегето-сосудистых, обменных и мочеполовых расстройств. Симптомами
ВАД
является усталость, снижение либидо, депрессия, приливы, расстройства сна [1]. При этом следует помнить, что каждый из симптомов может быть вызван другими причинами, более того по данным ряда исследований нет связи между уровнем тестотерона в крови и наличием/выраженностью симптомов [2]. В 2010 году американское общество эндокринологии выпустило рекомендации по практическому применению тестостерона [3]. По данным рекомендации только при наличии симптомов мужчины должны обследоваться на наличие ВАД, а диагноз ставится только при двукратной фиксации низкого уровня тестостерона в крови.

ВАД связана с тем, что с возрастом снижается продукция тестостерона в организме. По данным разных работ от 30% до 80% мужчин старше 45 лет имеют признаки ВАД[4,5]. Для восполнения гормонального дефицита применяется заместительная терапия тестостероном, основной целью которой является уменьшение симптомов. По данным проведенных работ было показано, что тестостерон увеличивает количество мышечной массы и уменьшает количество жировой ткани, увеличивает минерализацию костей[6] и уменьшает уровень гликированного гемоглобина у пациентов с СД[7]. При этом данные исследований о эффекте заместительной терапии на настроение и качество жизни расходятся – не все рандомизированные исследования выявили положительное влияние терапии тестостероном на эти показатели. [8] Так же противоречивы данные о влиянии тестостерона на эректильную дисфункцию хотя ряд работ показало положительный эффект, проведённое РКИ не подтвердило полученных результатов. [9]

В настоящее время существует достаточно российских публикаций, посвященных исследованию влияния заместительной гормональной терапии тестостероном в различных областях медицины. В журнале Андрология и генитальная хирургия (1; 2014) [10] были опубликованы данные оценки влияния заместительной гормональной терапии (ЗГТ) андрогенами на кардиометаболические показатели у мужчин с высоким сердечно-сосудистым риском (ССР) и андрогенодефицитным состоянием. В исследовании участвовало 52 мужчины в возрасте 30-64 года. Было показано, ЗГТ с применением препаратов тестостерона приводит к нормализации уровня тестостерона, улучшению эректильной функции, нормализации основных кардиометаболических показателей.

Проблема влияния андрогенов на сердечно-сосудистую систему представляется довольно серьезной при решении вопроса о проведении заместительной терапии у пожилых мужчин, поскольку дефицит андрогенов сам по себе не является угрожающим жизни пациентов состоянием (в то время как кардиоваскулярные заболевания остаются на сегодняшний день ведущей причиной смертности в развитых странах мира). Наиболее общепринятая точка зрения российских эндокринологов на сегодняшний момент заключается в том, что физиологические дозы андрогенных препаратов положительно или, в крайнем случае, нейтрально влияют на липидный обмен, не ухудшая, а, возможно, и улучшая течение кардиоваскулярных заболеваний у мужчин. [11]

В 2014 году FDA начало анализ безопасности заместительной терапии тестостероном. Анализировалось 2 исследования. Первое исследование – обсервационный анализ пациентов, направленных на коронарную ангиографию (КАГ) в больницах для лечения ветеранов [12]. В работу было включено 8709 мужчин с низким уровнем тестостерона (менее 300 нг/дл), средний возраст пациентов 63 года, у 80% по данным КАГ была выявлена ИБС. Заместительная терапия тестостероном была начата у 1223 пациентов в среднем через 531 день после КАГ, время наблюдения за пациентами 27,5 месяцев. По данным работы применение тестостерона ассоциировалось с увеличением риска смерти, инфаркта и ишемического инсульта на 29%. Вторая работа, когортное исследование пациентов (55,593 пациентов) получающих заместительную тестостерон терапию. По данным работы риск ОИМ после 3х месяцев приема препаратов увеличивалась на 36% [13].

Учитывая данные о потенциальном риске связанном с применением заместительной терапии тестостероном FDA указала, что подобная терапия рекомендована только для мужчин имеющих низкий уровень тестостерона в связи с заболеваниями яичек, гипофиза или нарушений функции головного мозга приводящих к гипогонадизму [14].

На ежегодной сессии ACC были представлены данные одного нового исследования и результаты нового мета-анализа по применению заместительной тестостерон терапии. Первая работа [15] это обсервационное исследование 7245 мужчин со сниженным уровнем тестостерона. Частота возникновения комбинированной конечной точки (инфаркт миокарда, инсульт или смерть) составила 5,5% среди тех, кто принимал заместительную гормональную терапию тестостероном и 6,7% среди тех, кто не принимал. После корректировки по исходным показателям статистической разницы по возникновению сердечно-сосудистых осложнений (ССО) выявлено не было. Вторая работа[16] это мета-анализ 29 исследований с включением 122,889 мужчин, было показано, что заместительная терапия тестостероном не повышает риск ССО. При этом авторы выявили гетерогенность между исследованиями и в заключении написали, что для окончательного определения рисков ССО, у пациентов, принимающих тестотерон заместительную терапию можно будет сделать после проведения РКИ.

Ссылки

1. Zitzmann M, Faber S, Nieschlag E. Association of specific symptoms and metabolic risks with serum testosterone in older men. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91:4335-4343. Abstract
2. Berglund LH, Prytz HS, Perski A, Svartberg J. Testosterone levels and psychological health status in men from a general population: the Tromsø study. Aging Male. 2011;14:37-41. Abstract
3. Bhasin S, Cunningham GR, Hayes FJ, et al; Task Force, Endocrine Society. Testosterone therapy in men with androgen deficiency syndromes: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95:2536-2559. Abstract
4. Trinick TR, Feneley MR, Welford H, Carruthers M. International web survey shows high prevalence of symptomatic testosterone deficiency in men. Aging Male. 2011;14:10-15. Abstract
5. Mulligan T, Frick MF, Zuraw QC, Stemhagen A, McWhirter C. Prevalence of hypogonadism in males aged at least 45 years: the HIM study. Int J Clin Pract. 2006;60:762-769. Abstract
6. Bassil N. Late-onset hypogonadism. Med Clin North Am. 2011;95:507-523. Abstract
7. Jones TH, Arver S, Behre HM, et al. Testosterone replacement in hypogonadal men with type 2 diabetes and/or metabolic syndrome (the TIMES2 study). Diabetes Care. 2011;34:828-837.
8. Spitzer M, Basaria S, Travison TG, Davda MN, DeRogatis L, Bhasin S. The effect of testosterone on mood and well-being in men with erectile dysfunction in a randomized, placebo-controlled trial. Andrology. 2013;1:475-482.
9. Spitzer M, Basaria S, Travison TG, Davda MN, DeRogatis L, Bhasin S. The effect of testosterone on mood and well-being in men with erectile dysfunction in a randomized, placebo-controlled trial. Andrology. 2013;1:475-482.
10. М.Н.Мамедов, Г.Г.Шарвадзе, А.А.Евдокимова. Влияние гормонзаместительной терапии на кардиометаболические показатели у мужчин с высоким сердечно-сосудистым риском и гипогонадизмом.
11. И.И.Дедов, С.Ю.Калинченко. Возрастной андрогенный дефицит у мужчин. – М.: Практическая медицина, 2006; 4.2:69-80
12. Vigen R, O’Donnell, Baron AE, et al. Association of testosterone therapy with mortality, myocardial infarction, and stroke in men with low testosterone levels. JAMA 2013; 310:1829-1835.
13. Finkle WD, Greenland S, Ridgeway GK, et al. Increased risk of nonfatal myocardial infarction following testosterone therapy prescription in men. PLoS One January 29, 2014
14. Cсылка на заключение FDA https://tinyurl.com/pqqblva
15. Ali Z, Greer DM, Shearer R, et al. Effects of testosterone supplement therapy in men with low testosterone. American College of Cardiology 2015 Scientific Sessions, March 14, 2015, San Diego, CA. Abstract 1126M-13.
16. Patel P, Arora B, Molnar J, et al. Effect of testosterone therapy on adverse cardiovascular events among men: A meta-analysis. American College of Cardiology 2015 Scientific Sessions, March 15, 2015, San Diego, CA. Abstract 1195-376.

Авторы: Мареев Ю.В., Цыганова О.Б.

Ссылка на обсуждение новости на Medscape: https://www.medscape.com/viewarticle/841098

Почему у мужчин с возрастом может снижаться уровень тестостерона

Учеными было выяснено, что, начиная примерно с 30-ти лет, содержание тестостерона начинает сокращаться – где-то на 1-2% ежегодно. К 50-55 годам, а иногда и раньше, уровень тестостерона может достигать только половины от той концентрации, которая была в организме в молодом возрасте.

Также постепенно в крови возрастает количество особого белка, который связывает половые гормоны и тем самым уменьшает содержание биологически активного тестостерона. Такое состояние получило название возрастного гипогонадизма.

Количество полового гормона в старшем возрасте во многом зависит от ряда генетических факторов, а также болезней внутренних органов.

УРОВЕНЬ ТЕСТОСТЕРОНА ЗАВИСИТ ОТ:

• возраста мужчины: после 25-30 лет выработка гормона начинает снижаться примерно на 1% в год.
• уровня физической активности.
• состояния здоровья (ухудшают ситуацию различные хронические заболевания, ожирение, диабет и пр.)
• психологического здоровья – тот же пресловутый стресс отрицательно скажется на продуцировании тестостерона.

Кроме того, на показатели будет влиять и время анализа. Так, в утренние часы с 4 до 8 утра – наблюдается максимальная концентрация гормона, в вечернее – минимальная. Так вот, при колебаниях тестостерона в сторону недостатка или переизбытка, состояние мужчины ухудшается. Происходить это может постепенно. Так, что мужчина может даже не понять, что с ним происходит и искать причину где угодно, только не в состоянии собственных гормонов.

Болезни, провоцирующие нехватку тестостерона

Известно, что некоторые заболевания (острые и хронические), а также принимаемые препараты в сочетании с возрастными изменениями способны спровоцировать дефицит тестостерона. К таким болезням можно отнести:

• ишемическую болезнь сердца;
• цирроз печени;
• ожирение;
• артериальную гипертензию;
• бронхиальную астму;
• обструктивную болезнь легких в хронической форме;
• сахарный диабет.

В том числе, снижение уровня тестостерона вызывает хронический алкоголизм.

Влияние тестостерона на соматическое здоровье мужчин

На протяжении длительного времени было принято считать, что тестостерон оказывает неблагоприятное действие на вероятность развития и течение болезней ССС. Эта точка зрения была основана прежде всего на том, что мужчины чаще страдают подобными заболеваниями. Кроме того, известно, что эстрогены, исторически рассматриваемые в качестве антагонистов андрогенов, снижают риск развития сердечно-сосудистых нарушений у женщин. Последнее, в частности, доказывают ростом числа таких заболеваний после менопаузы.

В последние годы данная позиция подвергается серьезному пересмотру [1]. Методически верно выполненные исследования не подтвердили взаимосвязи между уровнем тестостерона в крови и сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) у мужчин [2, 3]. В некоторых работах даже было показано, что более высокая концентрация гормона может обладать благоприятным эффектом [4, 5]. Лечение препаратами тестостерона также не сопровождается повышением частоты инфарктов миокарда, стенокардии или инсультов [6, 7], более того, предполагается снижение вероятности этих осложнений [8, 9]. В ряде работ показано также, что уровень тестостерона в крови у мужчин обратно связан со смертностью как от ССЗ, так и от всех причин в целом [10–12].

Природа отрицательного влияния снижения уровня тестостерона на развитие ССЗ окончательно не установлена. Тем не менее существующие данные указывают на то, что неблагоприятное действие гипогонадиз-ма на ССС может осуществляться посредством метаболического синдрома (МС). Последний является хорошо известной комбинацией различных факторов сосудистого риска, в т. ч. нарушения толерантности к глюкозе, ожирения, артериальной гипертензии и дислипидемии. Риск развития МС у пациентов с гипогонадизмом значительно повышен [13–15]. Эти данные настолько убедительны, что было даже высказано предположение о целесообразности включения гипогонадизма в число критериев диагностики МС [13]. В то же время продолжается изучение вопросов, возникающих после изучения этих эпидемиологических данных. Что является причиной и что следствием: компоненты МС приводят к подавлению функции яичек или гипогонадизм способствует их развитию? Каковы механизмы этих взаимосвязей? Однозначного ответа на эти вопросы все еще не получено. Наиболее вероятным является существование двунаправленной связи между гипогонадизмом и МС.

Инсулинорезистентность (ИР), ведущий патофизиологический механизм развития МС и его осложнений, коррелирует с уровнем тестостерона в крови [16]. Пациенты с гипогонадизмом характеризуются более низкой чувствительностью к действию инсулина. Есть основания полагать, что гипогонадизм способствует развитию ИР В частности, признаки резистентности к действию инсулина выявлены как в экспериментальной модели гипогонадизма [17], так и у мужчин с синдромом Клайнфельтера [18]. Кроме того, развитие изменений, характерных для МС, включая ИР, дислипидемию и ожирение, имеет место на фоне острого гипогонадизма, вызванного медикаментозной терапией [19]. Подобная ситуация имеет место, в частности, при лечении рака предстательной железы (РПЖ) препаратами из группы аналогов гонадотропин-рилизинг гормона.

Значительный интерес также представляет связь между гипогонадизмом и сахарным диабетом (СД) 2-го типа. Данный вопрос изучают уже достаточно долго, и накоплен ряд важных сведений, многие из которых актуальны в контексте рассматриваемой проблемы. В частности, мужчины, страдающие СД 2-го типа, не только чаще имеют пониженный уровень тестостерона в крови [20], но наличие последнего у здоровых мужчин является прогностическим фактором развития у них СД в будущем [14]. Кроме того, применение препаратов тестостерона больными СД 2-го типа сопровождается снижением выраженности ИР и улучшением контроля над уровнем глюкозы в крови [21]. Точный механизм развития подобных благоприятных эффектов тестостерона не установлен, но рассматривается возможность того, что он связан с изменениями конституции, прежде всего в форме снижения объема жировой ткани.

В то же время гиперинсулинемия может оказывать подавляющее действие на эндокринную функцию яичек[22]. Кроме того, показано, что подавление секреции инсулина приводит к повышению концентрации белка, связывающего в крови половые гормоны [23]. Это в свою очередь вызывает снижение биологической активности тестостерона. Подавление инсулином синтеза данного белка подтверждено в экспериментальных условиях [24]. В целом вопрос о влиянии инсулина на синтез тестостерона все еще далек от своего разрешения. Можно предполагать, что различные отклонения в синтезе инсулина могут, хотя и по-разному, но негативно отражаться на биологической активности тестостерона.

Существование обратной связи между объемом жировой ткани и уровнем тестостерона в крови подтверждено во многих исследованиях [25, 26]. Эта взаимосвязь, по-видимому, носит комплексный характер.

Жировая ткань и прежде всего ее забрюшинная часть секретирует большое количество биологически активных веществ, что позволяет ряду исследователей рассматривать ее как самостоятельный компонент эндокринной системы [27, 28]. Многие из этих веществ играют важную роль в развитии ИР, однако они также могут приводить к возникновению гипогонадизма. В частности, лептин, секреция которого жировой тканью при МС повышена, способен непосредственно подавлять чувствительность клеток Лейдига к лютеинизирующему гормону в результате взаимодействия со специфическими рецепторами [29].

Другой механизм связи между жировой тканью и тестостероном известен уже довольно давно и заключается в превращении андрогенов в эстрогены в жировых клетках в результате действия фермента ароматазы [30]. Таким образом, жировая ткань способна не только подавлять секрецию тестостерона, но и снижать его активность, повышая при этом концентрацию его естественных антагонистов.

Предполагается, впрочем, и существование обратного эффекта. В ряде экспериментальных работ показано, что тестостерон стимулирует липолиз в жировых клетках [28], угнетает поступление в них липидных молекул из крови [31], а также подавляет дифференцировку стволовых клеток в адипоциты [32]. Все эти данные указывают на то, что уровень тестостерона в крови влияет на жировую ткань. Подтверждением обоснованности предположений такого рода являются результаты клинических исследований, показавших возможность уменьшения объема жировой ткани у мужчин на фоне лечения препаратами тестостерона, о которых речь пойдет ниже.

На основании представленных выше данных о связи между жировой тканью и тестостероном предложено несколько теорий, объясняющих развитие гипогонадизма у больных с ожирением (и наоборот). Согласно одной из подобных теорий [33], жировые клетки превращают тестостерон в эстроген, а также синтезируют вещества, подавляющие функцию клеток Лейдига, приводя к развитию гипогонадизма. Это в свою очередь подавляет липолиз и стимулирует захват жировыми клетками липидов из крови, что ведет к увеличению объема жировой ткани и дальнейшему усилению метаболизма тестостерона. При этом вследствие повышенного уровня эстрогенов и адипоцитокинов угнетается гипоталамо-гипофи-зарная реакция на снижение концентрации тестостерона. Подобная гипотеза, в частности, объясняет тот факт, что у мужчин с ожирением и гипогонадизмом не отмечается компенсаторного повышения уровня лютеинизи-рующего и фолликуло-стимулирующего гормонов.

Нарушения липидного обмена, проявляющиеся в форме атерогенной дислипидемии, также коррелируют с уровнем тестостерона в крови. При этом мужчины с гипогонадизмом имеют склонность к повышению уровня общего холестерина (ХС) и ХС липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) [34, 35], в то время как концентрация ХС липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) в этой группе понижена [36]. Эти нарушения могут быть скорректированы путем применения препаратов тестостерона. Показана также связь снижения концентрации тестостерона в крови и артериальной гипертензии [37].

Ведущим механизмом развития ССЗ является эндотелиальная дисфункция. Все описанные выше сосудистые факторы риска оказывают негативное действие на функциональное состояние эндотелия, что ведет к развитию атеросклероза и его осложнений. В то же время гипогонадизм может непосредственно вызывать повреждение эндотелия. В эксперименте на крысах YL. Lu в! а1. обнаружили, что кастрация и введение антагонистов 5-а-редуктазы, нарушающих превращение тестостерона в его биологически активную форму дигидротестостерон, сопровождаются выраженными изменениями в эндотелиальных клетках [38]. При микроскопическом исследовании эндотелиальные клетки были сморщенными, их форма — измененной, а межклеточные соединения — нарушенными. Кроме того, многие эндотелиальные клетки были покрыты эритроцитами. В группе кастрированных животных эти изменения были более выраженными, и они частично подвергались обратному развитию в результате введения тестостерона.

Предполагается также, что тестостерон и другие андрогены стимулируют пролиферацию в костном мозге предшественников эндотелиальных клеток, а также их выход в кровоток и соединение с областями дефектов эндотелия. У молодых мужчин с гипогонадизмом отмечено снижение концентрации предшественников эндотелиальных клеток в крови, при этом заместительная терапия приводила к существенному росту этих показателей [39]. Кроме того, биологически активная форма тестостерона — дигидротестостерон также стимулирует пролиферацию самих эндотелиальных клеток сосудов. Подобный эффект дигидротестостерона показан в экспериментах с использованием аорты быка [40] и сосудов человека [41].

Тестостерон также влияет на выделение эндотелиальными клетками различных пара- и аутокринных медиаторов, а также цитокинов. В частности, показано, что гипогонадизм сопровождается повышением уровня эн-дотелина-1, обладающего выраженным вазоконстрик-торным действием [42]. Лечение препаратами тестостерона сопровождалось снижением концентрации данного вещества. Тестостерон также подавляет синтез в эндотелии многих цитокинов [43], оказывающих негативное действие на функцию этих клеток.

Пролиферация гладкомышечных клеток сосудов является важным этапом развития атеросклероза. На этот процесс также оказывает влияние уровень андрогенов в крови. Тестостерон и дигидротестостерон обладают ан-типролиферативным, проапоптическим действием в отношении гладкомышечных клеток сосудов [44, 45], что может давать антиатерогенный эффект.

Представленные выше данные о влиянии уровня андрогенов на развитие МС указывают на то, что наряду с прямым действием на эндотелий тестостерон также может оказывать свое влияние опосредованно через развитие различных сосудистых нарушений. Основным практическим следствием этого является теоретическая возможность устранения сосудистых факторов риска и, соответственно, предотвращения или замедления развития сердечно-сосудистых нарушений путем коррекции сниженного уровня тестостерона. Подобного эффекта можно достичь путем применения препаратов тестостерона.

Длительное время не существовало удобных в применении и эффективных препаратов тестостерона, однако на данный момент стал доступным ряд новых, высокоэффективных средств, значительно расширивших возможности коррекции уровня тестостерона. Среди этих средств есть различные формы препаратов, включая пероральные (применяются ограниченно), для в/м введения, накожного применения, а также имплантируемые гранулы, содержащие тестостерон.

Широкое применение в современной клинической практике получили препараты тестостерона для в/м введения. В большинстве случаев они позволяют достичь максимальной концентрации тестостерона в плазме крови в течение 72 ч после введения. В течение последующих 10–21 сут уровень тестостерона прогрессивно снижается. Наиболее часто применяют масляные растворы тестостерона энантата и ципионата, которые вводят в дозах от 200 до 400 мг каждые 3–4 нед. [46]. Существенным недостатком подобных препаратов является наличие при их применении значительных колебаний уровня тестостерона в крови. При этом в первые дни после введения уровень тестостерона часто значительно превышает физиологические значения, а в последние — уступает им.

С целью преодоления этих недостатков, а также для достижения более удобного режима назначения был создан тестостерона ундеканоат для в/м введения. Данный препарат имеет уникальные фармакокинетические характеристики — при его применении стабильный уровень тестостерона в пределах физиологических значений достигается в течение 3 сут после введения и сохраняется около 12 нед. [47]. В связи с этим интервал между в/м инъекциями тестостерона ундеканоата (10–14 нед. или 4 р./год) почти в 5 раз превышает таковой для тестостерона энантата или ципионата (2–3 нед. или 17–26 инъекций/год). Эта особенность делает данный препарат более удобным для проведения длительной заместительной терапии.

Одна ампула препарата содержит 1000 мг тестостерона ундеканоата в 4 мл касторового масла. Содержимое ампулы следует вводить очень медленно (в течение примерно 60 с) глубоко в ягодичную область. После введения тестостерона ундеканоат постепенно выделяется в кровь, где он расщепляется эстеразами сыворотки с образованием тестостерона. Интервал между 1-й и 2-й инъекциями должен составлять 6 нед., между последующими — 12 нед. При применении тестостерона ундеканоата рекомендуется измерять уровень тестостерона в плазме 1 р./год.

Среди препаратов тестостерона для накожного применения выделяют пластыри и гели. Первые пластыри, содержащие тестостерон, были предложены в начале 1990-х гг. и предназначались для аппликации на кожу мошонки. Помимо неудобств, связанных с фиксацией, применение подобных пластырей сопровождается повышенным уровнем дигидротестостерона в крови, что объясняется восстановлением вводимого тестостерона 5-а-редуктазой, содержащейся в коже мошонки [48]. Этого недостатка лишены пластыри для применения вне мошонки, однако они часто (~32% случаев) вызывают раздражение кожи, а у 12% пациентов развивается аллергический дерматит [49]. Содержащие тестостерон гели реже вызывают раздражение кожи и позволяют добиться адекватного уровня гормона в крови. Предложена также форма для аппликации на слизистую щеки.

В настоящее время продолжается разработка препаратов тестостерона, имплантируемых подкожно в форме гранул и микрокапсул [50]. Эти препараты отличаются значительной длительностью действия (до 6 мес.), но имеют и существенные недостатки, основным из которых является необходимость проведения хирургических вмешательств при установке и удалении.

Тестостерон-заместительная терапия, как и любая другая форма лечения, сопряжена с риском развития побочных эффектов и осложнений, определяющих противопоказания к назначению препаратов тестостерона, а также объем наблюдения за пациентами в период подобного лечения. Традиционным опасением, связанным с применением препаратов тестостерона, является возможность повышения риска развития и/или прогрессирования РПЖ. В этой связи до начала, а также периодически в период проведения заместительной терапии необходимо выполнять пальцевое ректальное исследование и исследование уровня простатического специфического антигена в крови. Необходимо отметить, что накапливается все больше данных о том, что нормализация уровня тестостерона не сопровождается сколь-нибудь заметным негативным действием на течение РПЖ [51]. Кроме того, всем мужчинам до начала лечения, а также каждые 3 мес. в течение 1-го года терапии и ежегодно в дальнейшем необходимо проводить исследование уровня гематокрита. Это связано с тем, что тестостерон стимулирует эритропоэз, и у части больных значительное увеличение количества эритроцитов может сопровождаться опасным повышением вязкости крови.

Следует отметить, что одним из исторически бытовавших предубеждений, ограничивавших применение препаратов тестостерона, являлись опасения возможного негативного влияния на ССС. Однако, как мы уже указывали выше, лучшее понимание истинной природы взаимосвязи между уровнем тестостерона в крови и сосудистыми факторами риска создало предпосылки к изучению возможности коррекции последних в результате заместительной терапии препаратами тестостерона.

В литературе широко представлены результаты исследований влияния препаратов тестостерона на различные элементы МС [21, 52–64]. Наиболее подробно изучено действие препаратов тестостерона на избыточную жировую ткань. В целом ряде исследований показано, что гормонозаместительная терапия ведет к увеличению мышечной и уменьшению жировой массы. Следует отметить, что уменьшение жировой массы происходит в значительной мере за счет наиболее важной, с клинической точки зрения, абдоминальной ее части [54].

Так, в дважды слепом рандомизированном исследовании, проведенном PJ. Snyder et al., 108 мужчин в возрасте старше 65 лет, страдавших гипогонадизмом, получали лечение препаратом тестостерона или плацебо в течение 36 мес. [55]. По окончании исследования в группе, получавшей тестостерон, было отмечено снижение массы жировой ткани в среднем на 3 кг и повышение безжировой массы тела на 1,9 кг. Среди принимавших плацебо достоверных изменений отмечено не было. Возможность снижения выраженности или предотвращения развития ожирения и других компонентов МС в результате введения экзогенного тестостерона подтверждена и в исследованиях на животных [65].

Применение препаратов тестостерона может также приводить к нормализации уровня АД. Возможность подобного действия показана в исследованиях у мужчин, страдающих ожирением и СД 2-го типа [60, 66]. При этом отмечено, что восстановление нормального уровня тестостерона в крови в результате заместительной

терапии у больных с ИР сопровождается нормализацией уровня глюкозы в крови [60].

Влияние лечения препаратами тестостерона на липидный статус является неоднозначным. Было показано, что подобное лечение может приводить к снижению концентрации ХС ЛПВП — потенциально неблагоприятному эффекту. В то же время анализ различных фракций этой формы липопротеидов показал, что применение тестостерона преимущественно снижает концентрацию 3с формы, имеющей наименьшее значение для антиатерогенных свойств данного типа липопротеидов [67, 68]. При этом уровни других фракций, являющихся значительно более важными, даже повышались.

Между тем концентрация ХС ЛПНП, обладающего выраженной атерогенной активностью, на фоне лечения тестостероном, по данным большинства проведенных исследований, снижалась. Также было отмечено снижение и уровня общего ХС.

В исследовании М. Zitzmann et al. было изучено влияние лечения тестостероном на уровень липидов в крови, а также АД у 66 мужчин с гипогонадизмом [69]. Проведенное лечение привело к достоверному снижению уровня ЛПНП, а также систолического и диастолического АД. В то же время концентрация ХС ЛПВП за период лечения выросла.

Выше мы указывали, что гипогонадизм способен оказывать негативное влияние на эндотелий, приводя к развитию эндотелиальной дисфункции. Последняя, наряду с гипогонадизмом, является ведущим патогенетическим механизмом развития эректильной дисфункции и сердечно-сосудистых осложнений у мужчин, страдающих МС. Эти сведения в сочетании с приведенными выше данными о благоприятных эффектах применения препаратов тестостерона на ССС указывают на то, что подобное лечение может также корректировать эндотелиальную дисфункцию.

Данный вопрос к настоящему времени изучен недостаточно подробно, однако есть отдельные сведения, позволяющие предполагать, что обсуждаемые эффекты, действительно, имеют место. В частности, продемонстрировано благоприятное действие лечения препаратами тестостерона на отдельные нарушения, играющие важную роль в развитии эндотелиальной дисфункции. Фармакотерапия, приводившая к нормализации уровня тестостерона в крови, сопровождалась снижением концентраций провоспалительных цитокинов [70] и эндотелина-1 [42], а также повышением концентрации эндотелиальных клеток-предшественников [71]. Эти результаты являются весьма многообещающими, и данный вопрос нуждается в дальнейшем изучении.

Препараты тестостерона способны оказывать и непосредственное благоприятное действие на ССС. В частности, показано, что тестостерон вызывает расширение коронарных артерий. Подобный эффект продемонстрирован как в экспериментальных [72], так и в клинических [73] условиях. Предполагается, что это связано с активацией калиевых каналов. Возможное клиническое значение этих данных продемонстрировано в рандомизированном дважды слепом исследовании действия тестостерона на результаты теста с физической нагрузкой у мужчин со стабильной стенокардией напряжения [8]. В группе, получавшей тестостерон, отмечено повышение переносимости физической нагрузки, которое оценивали по изменениям электрокардиограммы. Степень улучшения была большей у пациентов, исходно имевших более тяжелые гормональные нарушения. Существование подобного эффекта подтверждено и в ряде других работ [8, 74–79]. Интересно, что впервые благоприятное действие тестостерона на стенокардию напряжения было описано более 60 лет назад [74].

Таким образом, гипогонадизм является важным патогенетическим элементом развития МС и ССЗ у мужчин. Связь между снижением уровня тестостерона и сосудистыми факторами риска, прежде всего ожирением и ИР, является двунаправленной, т. е. обе группы нарушений взаимно усугубляют друг друга, формируя порочный круг. Одним из перспективных способов коррекции подобных нарушений является использование препаратов тестостерона, доступных в настоящее время в удобной для клинического применения форме. Все эти препараты оказывают свое действие одинаковым способом и содержат одно и то же действующее вещество, однако пути его доставки в системный кровоток и через него к тканям и органам различны. Выбирая наиболее подходящий для каждого конкретного случая препарат, следует учитывать многие факторы, включая индивидуальные предпочтения пациента.

Лекарства, влияющие на содержание тестостерона

Как уже было сказано ранее, определенные лекарства, используемые в лечении некоторых заболеваний, могут приводить к уменьшению концентрации тестостерона. К таким медикаментозным препаратам причисляют:

• применяемые при артериальной гипертензии – празозин, резерпин, бета-адреноблокаторы, клофелин;
• оказывающие влияние на сердце – верапамил, антиаритмические лекарства, дигоксил;
• воздействующие на ЖКТ – ранитидин, церукал;
• мочегонные – гипотазид, хлорталидон, верошпирон;
• влияющие на ЦНС – седативные, антидепрессанты, амфетамины.

Принимать решение о самостоятельном назначении пациентом лекарств недопустимо. Это должен делать врач, учитывая возможные негативные последствия и влияние на сексуальную функцию.

Как определить дефицит тестостерона

Выявить уровень тестостерона позволяет лабораторное исследование. Для этого необходимо в утреннее время (с 7:00 до 11:00) сдать кровь на анализ. Именно в этот период дня гормон достигает максимальных отметок. Дополнительно требуется анализ на ЛГ, белок, связывающий половые гормоны и ряд других исследований, которые врач назначает в индивидуальном порядке. Кроме того, специалист способен заподозрить отклонение в выработке тестостерона по клиническим признакам.

Существует также опросник, предназначенный для самооценки мужчиной уровня мужских половых гормонов. Ему необходимо честно ответить на ряд вопросов:

1. Есть ли снижение полового влечения, отсутствие желания совершения сексуальных действий, уменьшение удовольствия от сексуального контакта?
2. Снизился ли рост?
3. Уменьшилась ли выносливость и физическая сила?
4. Есть ли непреодолимое желание спать после обеда?
5. Появилось ли ощущение, что снизилось удовольствие от жизни и все самое лучшее в жизни уже прошло?
6. Ухудшилось ли качество эрекций?
7. Понизилась ли работоспособность?
8. Уменьшилась ли привычная энергичность и активность?
9. Появилась ли нехарактерная раздражительность и/или необъяснимая грусть?
10. Ухудшилась ли в последнее время способность принимать участие в спортивных состязаниях?

Дефицит андрогенов возможен в случае положительных ответов на любые три вопроса или вопросы 1 и 6.

Побочные эффекты тестостерона

Экзогенное введение тестостерона несет определенный риск для здоровья. Fluoxymesterone и methyltestosterone являются синтетическими аналогами тестостерона. В 2006 г сообщалось, что при употреблении женщинами препарата Estratest, таблетка которого является комбинацией эстрогена и methyltestosterone, значительно возрастал риск рака молочной железы.

Одним из побочных эффектов, на которые жалуются мужчины, является развитие гинекоматии ( рост молочных желез), но это можно предотвратить соответствующим подбором схемы лечения, использованием дополнительных препаратов.

Другим побочным эффектом являются трудности при мочеиспускании.

Использование в спорте

Спотрсмены используют тестостерон, чтобы улучшить свои результаты. Существует несколько методов введения тестостерона, включая внутирмышечные инъекции, трансдермальные гели и пластыри, имплантируемые капсулы.

Анаболические стероиды (одним из которых является тестостерон) применяются для улучшения мышечной силы и выносливости. Они делают это возможным, увеличивая синтез белков в мышечной ткани. В результате мышечные волокна становятся больше и восстанавливаются быстрее, чем у обычных людей. В 1980х г произошла серия скандалов на олимпийских играх в связи с улучшением результатов, использование анаболических стероидов было запрещено многими спортивными организациями. Тестостерон и другие анаболические стероиды были определены как запрещенный препарат. Уровень тестостерона, применяемый в спорте значительно превышает его дозы, используемые в медицинских целях при гипогонадизме.

Эти дозы являются супрафизиологическими, такой уровень тестостерона крайне высок, это вызывает множество нежелательных эффектов. Употребление данных препаратов является серьезной проблемой, т.к. профессиональные лиги пытаются скрыть употребление этих препаратов.

Недавно проблема злоупотребления стероидами попала в центр внимания из-за двойного самоубийства и убийства Криса Бенуа в 2007 г, однако не было доказано, что это произошло именно в результате воздействия стероидов как факторов риска.

Изменения при старении.

Изменения во время старения.

С возрастом уровень тестостерона у человека постепенно снижается. Клиническое значение этого явления в настоящий момент обсуждается ( андропауза). Существуют определенные разногласия том, когда необходимо лечение мужчин пожилого возраста с помощью заместительной терапии тестостероном. Американское андрологическое сообщество полагает, что терапию тестостероном необходимо назначать, когда присутствуют клинические признаки , свидетельствующие о недостатке тестостерона. Американская ассоциация эндокринологов считает, что гипогонадизм определяется как уровень свободного тестостерона, ниже минимальных значений у здоровых молодых субъектов.

Ранее считалось нормальным возрастное снижение тестостерона.

Нет единого мнения относительно пороговых значений тестостерона, ниже которого имеет место гипогонадизм.

Можно определить свободный тестостерон (т.е. биодоступный и не связанный) или общее количество (включая процент, который химически связывается и недоступен). В США уровень тестостерона у мужчин ниже 300-400 нг/дл утром обычно рассматривается как низкий уровень. Эти данные не зависели от возраста и включали пожилых мужчин с низким уровнем тестостерона. Поэтому значение 300нг/дл могло бы быть нормальным для мужчины 65 лет, но не нормальным для 30-летнего. Признаки недостаточности тестостерона являются неспецифическими и могут быть перепутаны с нормальными характеристиками старения, такими как потеря мышечной массы и костной плотности, уменьшение физической выносливости и потеря либидо.

Заместительная терапия может проводиться инъекционно, с помощью трансдермальных пластырей или гелей, подкожных имплантов или пероральных препаратов.

Побочные эффекты при терапии тестостероном включают жирность кожи. Акне, повышение гематокрита, что может потребовать венепункции, нарушение сна и прогрессирование ранее существовавшего рака простаты.

Экзогенный тестостерон способен подавлять сперматогенез и может привести к бесплодию. Всемирная организация здравоохранения рекомендует проводить исследование на рак простаты, пальцевое ректальное исследование и PSA (простатспецифический антиген) до начала терапии, а так же необходимо контролировать гематокрит и уровень РSА во время терапии.

Терапия тестостероном может предотвратить или уменьшить вероятность развития остеопороза, диабета 2 типа, сердечно-сосудистых заболеваний, ожирения, депрессии.

Низкий уровень тестостерона увеличивает риск развития болезни Альцгеймера.

Крупномасштабные исследования чтобы оценить эффективность и долгосрочную безопасность тестостерона еще не проведены. Одни предостерегают от возможных побочных эффектов в то время, как другие используют существующие преимущества.

Как повысить уровень тестостерона при его снижении

Помочь с этой проблемой смогут медикаментозные препараты, которые назначаются в рамках заместительной гормональной терапии (ЗГТ). С ее помощью достигаются нормальные показатели концентрации тестостерона в крови и, тем самым, устраняются симптомы его нехватки.

Пройти все необходимые анализы на определение уровня тестостерона и других связанных с ним веществ, вы сможете в медицинском . Грамотный уролог-андролог назначит нужные лабораторные исследования и в ходе консультации интерпретирует их результаты. В случае каких-либо нарушений для пациента будет разработана индивидуальная схема медикаментозного лечения с учетом показаний и противопоказаний. Только специалист может назначить эффективную терапию, которая не навредит.

Андролог в Липецке : +7 (4742) 90-40-50, а также вы можете записаться онлайн

ПЕРЕИЗБЫТОК ТЕСТОСТЕРОНА

Это та ситуация, при которой больше не значит лучше. Ибо переизбыток тестостерона также отрицательно сказывается на физическом и психическом состоянии мужчины. Это выражается в следующем:

• чрезмерное оволосение тела;
• выпадение волос на голове;
• сыпь, акне;
• чрезмерно высокая нервная возбудимость, вспышки агрессии;
• атрофия яичек, атрофия тестикул.

Порядок действий при повышенном уровне тестостерона: обследование, затем коррекция.

Платонов Дмитрий Борисович, Главный врач НЕОН Клиник, Уролог-андролог.